转录后修饰是生理过程和疾病进展中的重要调控要素，目前为止，在生物体RNA 中鉴定了超过150 种转录后修饰[1]。甲基化修饰是RNA 化学修饰的最主要形式。绝大多数真核生物的mRNA 修饰发生于5'Cap 区和3'poly A 区，近几年关于mRNA 的内部修饰的研究报道也逐渐增多，包括N6-甲基腺嘌呤、N1-甲基腺嘌呤修饰、C5-甲基胞嘧啶修饰等[2]。在这些转录后修饰中，m6A 是真核生物mRNA 中最普遍的修饰之一。m6A 主要聚集在终止密码子、3'非翻译区（UTR）及长外显子区域，并且具有一定的序列保守性，其高度保守的共有序列为RRACH 序列（R=A 或G，H=A，C 或U）[3,4]。RNA 的m6A 修饰是指RNA 分子腺嘌呤第六位N 处发生甲基化，由甲基转移酶（Writers）、去甲基酶（Erasers）以及甲基阅读蛋白（Readers）共同参与其动态修饰及发挥功能。以前，人们认为mRNA 修饰是静态的，但随着m6A 甲基转移酶METTL3/METTL14/WTAP 及脱甲基酶FTO/ALKBH5 的发现，人们对m6A 修饰的认识更全面。m6A 修饰为动态且可逆调节。甲基转移酶和去甲基酶的异常表达可导致m6A 的功能失调。m6A 与人类疾病：m6A 修饰在多种人类疾病中发挥着重要作用，例如心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、糖尿病等。m6A 与心血管疾病的关系：m6A 在心血管疾病中发挥着重要作用，包括动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭及腹主动脉瘤等。研究发现[5]，在低氧/复氧处理和缺血/再灌注处理的小鼠心肌细胞中，m6A 修饰作用明显增强。与正常心肌组织相比，缺血心肌组织中METTL3 表达明显增高。而抑制METTL3 表达可降低自噬通量，抑制细胞凋亡。Mathiyalagan 等人发现[6]，在缺血缺氧的心肌组织中m6A 修饰明显增强，FTO 的蛋白表达明显减少，而FTO 的过表达可明显减弱缺血诱发的m6A 修饰作用。研究发现[7]，基因敲除小鼠心肌细胞METTL3 促进心肌细胞的重构及心肌细胞肥厚。而METTL3 过表达抑制了心肌细胞病理性肥厚。

m6A 与神经系统疾病的关系：大脑中含有丰富的m6A 修饰。研究发现m6A 修饰的失调与神经发育及神经系统退行性疾病也密切相关[8,9]。有研究发现，METTL3 与海马的记忆功能有关[10]。近期研究发现，在阿尔茨海默氏（AD）小鼠中，m6A 的甲基化程度较高，METTL3 的蛋白表达也增高，而m6A 的脱甲基酶FTO 的蛋白表达降低[11]。这说明m6A 甲基化修饰在AD 的发生发展中发挥重要作用。

m6A 与肿瘤的关系：在胰腺癌细胞中，ALKBH5 表达减少，并抑制了胰腺癌细胞的迁移[12]。在结肠癌组织中，ALKBH5 表达下调，但ALKBH5 的过度表达可抑制结肠癌细胞的体内转移[13]。在肺鳞状细胞癌中，FTO 表达升高，并通过抑制m6A 的甲基化和增强mRNA 的稳定性共同促进癌基因MZF1 的蛋白表达[14]。在乳腺癌中，FTO 的表达也是增高的，并通过减少BNIP3 的甲基化、促进其降解等过程进一步导致癌细胞的增殖、聚集及迁移[15]。

2 结论

m6A 通过影响RNA 代谢的多个方面在人类疾病的发生发展中发挥重要作用。现阶段关于m6A 的研究尚处于起步阶段，有关m6A 在相关疾病中的具体发生发展机制尚不十分明确。在今后的研究中，可重点关注各类疾病中能识别m6A 的特异性效应因子、开发m6A 特异性抑制剂，对于早期诊断及治疗各类疾病具有重要意义。

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[7]Kmietczyk V, Riechert E, Kalinski L, et al. m(6)A-mRNA methylation regulates cardiac gene expression and cellular growth [J]. Life Sci Alliance, 2019,2(2).DOI:10./lsa..

[8]Li H, Ren Y, Mao K, et al. FTO is involved in Alzheimer's disease by targeting TSC1-mTOR-Tau signaling [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018,498(1)::10.1016/

文章来源：《中华疾病控制杂志》 网址: http://www.zhjbkzzz.cn/qikandaodu/2021/0708/1196.html

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